骨折是临床常见疾病之一。与其他生物植入材料相比，镁及其合金由于具有减少应力屏蔽效应、无需二次手术取出、促进骨形成、调节免疫和炎症反应等优点，受到了广泛关注。早期的临床报告显示，镁基植入体降解过快容易在骨折愈合前失去力学稳定性，是应用失败的主要原因。随着镁合金生产和加工技术的进步，人们开发出了新型镁基生物材料，改善了降解性能和力学性能。而在新型生物材料临床应用前，要求必须在3R原则(替代、减少和优化)下进行动物实验研究。由于不同动物模型之间的异质性，且之前的体内研究主要集中在非骨折模型，目前还缺乏可降解镁基植入体在骨折中应用的动物实验的计划指导书。

近日，来自德国亥姆霍兹研究所的Yu Sun博士等人使用镁和骨折作为关键词，对于从1960年至2019年期间发表的镁基植入体在动物骨折模型中应用的相关研究论文进行了检索，通过提取动物模型、方法学质量评价、植入体制备和评估方法等信息，从模型选择、镁基植入体材料、植入体设计、研究方法和分析技术等方面进行了系统的综述，以期为今后的临床前动物体内研究提供实际指导。

根据图1的检索方式和筛选过程，最终确定了20项在2014至2019年期间发表的镁基植入体在骨折愈合动物模型中的临床前体内研究（表1）。虽然镁基植入体已经进入临床应用，针对骨修复的新型镁基材料也开展了广泛研究，但与非骨折模型相比，使用骨折模型的临床前研究还相对较少。目前大多数的可降解装置均由聚合物制成，存在体积尺寸大、强度低以及降解不完全等缺点。可降解镁基植入体由于具备比聚合物更优异的力学性能和骨强化效果，在近年来逐渐成为了研究热点。在这20项研究中，欧洲和中国的研究人员占85%，且这两个地区已批准了镁基骨科植入体的临床试验，预计未来将会发表更多论文。

图1 文献检索和筛选流程图

表1 20项纳入研究中动物模型的选择

文献调研表明，镁基植入体的临床应用有利于促进骨愈合，但在植入材料选择及制备、动物种类、手术方式和技术评估等方面存在较大的异质性。不同的材料加工和后处理方式，如铸造和挤压，可能会导致材料不同的生物性能。在这20项研究中有8项研究了表面涂层对镁基植入体生物反应和降解过程的影响，而其他侧重于介绍生物医学方面的方法和结果，关于材料生产和植入体制备的详细报道较少（表2）。为了对镁基植入体进行更加全面的评价、比较和分析，需要对材料生产和植入体制备进行更充分的报道。

体外研究虽然能提供一些镁降解信息，但只有通过临床前动物实验才能获得气泡形成、腐蚀产物分布及其对血管再生的影响、炎症反应等性能，这些性能对植入体的安全问题和长期性能十分重要。此外，选择合适的动物模型还可以模拟糖尿病、创伤性或术后感染、骨质疏松症等临床常见疾病对骨折愈合的影响。尽管开展了大量的动物实验并发表了相关论文，但大部分论文中动物实验设计较差，实验结果具有一定的误导性。

动物实验中，大鼠和兔子是研究最多的动物物种。由于大鼠和小鼠的尺寸和骨骼结构较小，通常选取髓内固定装置以针、钉和棒的形式植入（自由固定），但固定效果有限，无法满足骨折临床治疗所需的旋转或轴向稳定性。板/螺钉（刚性固定）的植入体设计固定效果较好，仅适用于兔子、狗、猪和山羊等大型非啮齿动物（表2）。绵羊和山羊由于胫骨和人类骨骼的解剖形态相似，是骨科植入体临床前评估的首选动物模型。

综述还分析了骨折解剖部位的选择和骨折的方法。采用老鼠（大鼠和小鼠）开展的研究多选择股骨作为骨折的解剖部位。兔子常选择股骨、胫骨、尺骨、股骨髁和桡骨作为解剖部位。狗常选择胫骨和颅面骨作为解剖部位。山羊和猪则分别选择了股骨髁和颅面骨作为解剖部位。至于诱发骨折的方法，大多数研究人员采用了截骨法（70%），也有的通过使用切骨器、骨夹或三点弯曲装置进行诱导（表1）。为了更好地模拟临床情况并提高转化效率，作者建议在不稳定的解剖部位使用相对刚性的固定方法，并使用可重复的截骨工具诱发骨折。

有效的骨折治疗不仅要重新建立骨组织连续性，还要有利于骨质量及骨代谢功能的恢复，所以在临床前研究中有必要进行结构评估、生物力学和代谢分析。在结构评估方面，与传统的组织学技术相比，工业CT具有高分辨率、可分析小动物骨标本、定量测量骨微观结构和植入体降解的优点，已成为骨研究中的一种无损分析方法。在生物力学评估方面，通常采用三点弯曲或四点弯曲试验。在代谢分析方面，常通过检测碱性磷酸酶(ALP)、骨钙素(OCN)、1型前胶原氨基端肽(P1NP)和胶原蛋白C末端交联肽(CTX)等血清标志物来研究骨代谢的状态。大多数研究均采用了工业CT，而生物力学和血清生物化学的研究结果相对较少(表2)。作者建议使用工业CT结合组织学、生物力学评价和血清生物标志物检测作为分析骨折愈合效果的主要方法。

表2 20项纳入研究的镁基材料和评估方法

不科学的实验设计或不合适的模型选择往往将导致动物研究价值较低。良好的实验设计，可以提高转化效率和降低严重并发症的风险。材料科学家、生物学家、统计学家和临床医生之间展开紧密合作对于扩大生物可降解镁基植入体的模型选择、提高方法质量和转化效率也至关重要。虽然纳入的研究在动物选择、植入体制备和评估方法之间存在较大的异质性，但通过分析归纳相关信息，该综述将有助于从临床转化的角度合理规划和开展临床前研究。

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